“瞄准，射击！”随着一声令下，目标被精准摧毁。
想象一下，假如你的目标是农业害虫，要怎么做才能“杀死”它们？
传统的杀虫剂固然有效，但会带来一系列副作用，如环境污染、杀死青蛙等有益生物，此外，长时间使用单一农药，还有可能致使害虫产生抗药性，造成农药“失效”。
能否找到一种绿色、无污染，还能做到“精准打击”的方法？中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）杨青教授团队为此努力了数十年。
北京时间2024年12月24日深夜，国际学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了杨青团队的最新研究成果，研究揭示了ABCH转运蛋白转运脂质和外排农药的分子机制，并获得了能够抑制转运功能的小分子抑制剂。
更通俗地说，该研究解析了害虫的“外部防御”和“解毒”机制，并找到了能直接用于合成绿色农药的有效成分。
“害虫对杀虫剂日益严峻的抗性状况已经成为全球农业害虫防控所面临的棘手问题，严重威胁着全球粮食供应的稳定与安全。”中国工程院院士宋宝安评价该成果时说，该研究深入解析了昆虫的抗药性机制，无疑对有效治理抗性问题具备理论和实践指导意义。
ABCH运输脂质和农药分子的机制。中国农科院供图
人类与害虫之间有场旷日持久、没有硝烟的“战争”。在漫长的农业发展进程中，农作物病虫害始终是悬在头顶的达摩克利斯之剑，对粮食安全构成严重威胁。据联合国粮农组织的估算，全世界每年因农作物病虫害造成的产量损失高达40%，经济损失超过2200亿美元。
“虫口夺粮”成为摆在人们面前的一道难题。
人们曾尝试过喷洒农药、气味引诱、引入天敌等多种防治手段，但由于抗药性的增加和成本过高等因素，导致防治效果并不理想。人们逐渐意识到，相比“万能”农药，我们更需要一种对害虫更“专一”的农药，于是，靶向农药应运而生，所谓靶向，就是以害虫为靶，针对害虫独特的结构特征而量身打造的一种农药，因其专一性强、安全高效、无污染，又被称为绿色农药。
而创制靶向农药的关键，在于找到合适的农药分子靶标。农药分子靶标是指农药在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白质，它们能够直接影响害虫的生命活动。
此前，杨青团队首次解析了重要绿色农药分子靶标——几丁质合成酶的三维结构和工作机制，并创制了首例靶向几丁质脱乙酰基酶的生物农药。这一次，他们又有新发现。
在这项研究中，团队发现了一类特殊的蛋白质——ABCH转运蛋白，该蛋白只存在于昆虫和其他节肢动物中，不存在于人类、哺乳动物和植物中，因此是一个理想的农药分子靶标。
团队解析了ABCH转运蛋白的冷冻电镜结构，发现这类蛋白负责将脂质运输到昆虫表皮，参与昆虫表皮脂质屏障的构建，并首次揭示了ABCH转运蛋白运输脂质和农药的完整过程。
表皮是昆虫自我保护的第一道屏障，昆虫表皮中不溶于水的脂质成分，可以防止昆虫体内水分的蒸发并防止病原体入侵、减少外源物质和毒素的渗透，从而保证了昆虫对各类严苛自然环境的强大适应能力。
ABCH转运蛋白是昆虫将体内的脂质转运到表皮的工具。没有ABCH，昆虫就会死亡。ABCH转运蛋白为什么能转运脂质，它的机制是什么？中国科学院院士康乐告诉记者：“脂质分子在细胞内合成之后是如何进入到表皮层的，昆虫又是如何实现外源物质的外排的，这些机制都是昆虫学中的未解之谜。”
杨青团队发现，ABCH转运蛋白优先转运昆虫表皮中的重要脂质成分——神经酰胺。神经酰胺具有保湿和抗菌的功效。ABCH招募细胞膜中的神经酰胺，让它结合在一个狭窄、细长的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驱动力下，形成一种“挤压泵”将神经酰胺分子转运到细胞外。
“杀虫剂抗性问题带来农药的过量使用以及残留等问题，严重制约了农业的可持续发展。寻找人畜安全的绿色杀虫靶标，阐明昆虫耐药性机制，对于解决抗性问题具有重要意义。”杨青说。
团队发现，ABCH除了具有转运脂质方面的生理功能外，还具有外排杀虫剂的功能，因而与害虫的耐药性产生相关。杨青团队发现，ABCH每次招募两个杀虫剂“苯氧威”分子进入“拱形”转运通道，在ATP存在下，将具有细胞毒性的“苯氧威”分子排出细胞外。
“这为理解ABC转运蛋白介导的杀虫剂抗性机制提供了重要理论支撑，将有力推动抗药性问题的解决和害虫绿色防控新产品研发进程，为实现安全、绿色、可持续的农业生产模式提供强有力的支撑。”杨青说。
ABCH运输脂质和农药分子的机制（效果合成图）。中国农科院供图
更具挑战的是，研究团队还发现了ABCH转运蛋白的抑制剂分子——LMNG。这个“X”型的分子完美地将ABCH“卡”在底物结合的状态中，阻止了ABCH外排农药的功能，因而为解决抗药性问题提供了全新的思路。
杨青告诉记者，在过去几十年中，关于人和微生物的ABC转运蛋白抑制剂的筛选以及抑制机理的研究，已取得突破性进展。人们发现，绝大多数抑制剂的工作机制是阻断跨膜转运通道或阻断ATP的水解。
此项研究有新的发现，即LMNG可以通过“双重锁”机制同时阻断ABCH的转运通道与ATP水解。这一新的抑制机理的发掘为基于LMNG骨架设计靶向ABCH的高效杀虫剂提供了强有力的支撑。
康乐认为，该研究解开了这些科学问题并筛选获得了能抑制ABCH转运蛋白的小分子，为针对开发新机制分子靶标、有效解决抗药性问题开辟了全新的思路，对推动我国农业健康可持续发展具有重大战略意义。
中国工程院院士钱旭红则认为，该项研究首次揭示了昆虫ABCH转运蛋白转运生理底物脂质以及外源杀虫剂底物的分子机制，将极大地推动并提升农药分子靶标导向的ABCH转运蛋白的研究开发和应用。
（来源：中国农科新闻）
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